肺鳞状细胞癌（简称肺鳞癌）是肺癌常见的病理类型之一，具有典型的临床及病理表现，疾病进展快，预后不佳。由于缺乏确定的驱动基因突变，靶向治疗进展缓慢，存在未被满足的临床需求。免疫治疗的出现，填补了肺鳞癌治疗领域的空白，也为肺鳞癌患者带来新的希望。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE和研究双双收获成功，为中国NSCLC患者带来了切实可及的获益希望。年1月13日，替雷利珠单抗（百泽安?）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗，标志着我国晚期鳞状NSCLC患者有了全新的治疗选择。
本文分享一例ⅢC期鳞状细胞NSCLC老年病例，患者接受替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇化疗2个周期后，病灶明显缩小，继续治疗3个周期后，病灶继续缩小，达到部分缓解（PR），总体安全性和耐受性较好。
病例提供：浙江医院王晓春医生
王晓春医生
医院副主任医师
年在医院呼吸内科进修
.1.28-3.15武汉医院
基本情况
一般资料：患者男性，76岁，农民。
主诉：因“反复咳嗽咳痰1年，胸闷伴乏力10余天”于年8月6日首次来我院就诊。
现病史：患者入院前因反复咳嗽、咳痰，近期胸闷伴乏力于年8月4日在外院行胸部CT检查示：右侧肺门旁团块状软组织密度影，肺癌首先考虑；右肺上叶后段支气管闭塞；右肺门淋巴结增大。为求进一步诊治来我院。
既往史：“高血压”病史2年，间断服用降压药物，血压控制欠佳。
个人史和家族史：有嗜烟史，无嗜酒，否认肿瘤家族史。
入院查体：T36.6℃，P71次/分，R20次/分，BP/82mmHg；神志清，精神软，口唇无发绀，锁骨上及浅表淋巴结未及明显肿大；双肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿啰音；心率71次/分，律齐；腹平软，无压痛及反跳痛；双下肢无浮肿。
实验室检查：血常规示：白细胞9.9x10^9/L，中性比65%，Hgbg/L，RBC4.45x10^12/L，PLTx10^9/L；C-反应蛋白19.94mg/L；乙肝病*表面抗体阳性（5.偏高）；抗核抗体1:；肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶谱均未见明显异常。
血清肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）11.13ng/ml，糖类抗原.4kU/L，细胞角蛋白15.53μg/L，鳞状细胞癌相关抗原20.86ng/ml，神经特异性烯醇化酶2.40μg/L，胃泌素释放肽前体63.25pg/ml。
影像学检查：超声检查示：双侧颈部近锁骨上多发淋巴结肿大。年8月8日胸部增强CT检查示：右侧肺门旁团块状影，53mm×47mm，肺癌首先考虑，左肺下叶实性结节，两肺数个斑点状/小结节状密度增高影，建议随访。两肺慢支、肺气肿改变，请结合临床（图1）。颅脑MR增强：右侧额叶及两侧基底节区小腔隙灶考虑。两侧额顶叶及侧脑室旁白质多发缺血灶。
图1-8-8胸部增强CT
无痛支气管镜（.8.12）：右上叶后段支气管黏膜浸润，开口狭窄，右下叶背段支气管黏膜浸润，管腔狭窄。
纤支镜活检（.8.14右下背段）：黏膜慢性炎。
右侧锁骨上淋巴结细针穿刺涂片：见可疑癌细胞。
右肺经皮穿刺病理活检（.8.17）：非小细胞癌，鳞状细胞癌首先考虑。免疫组化：A1
40(+)、CK5/6(+)、NapsinA(-)、TTF-1(-)、Ki-67(+)60%。
诊断：右肺鳞癌（cT3N3Mx/IIIC期）；PS1分(驱动基因、PD-L1表达未测)。
治疗：院内MDT讨论后建议序贯化疗+放疗，经家属协商后同意化疗，拒绝放疗。
一线治疗（化疗联合免疫治疗）
治疗方案：
年8月22日开始给予替雷利珠单抗（mg，d1）+白蛋白结合型紫杉醇(mg，d1、d8)化疗。因化疗相关骨髓抑制不良事件（AEs），改为替雷利珠单抗（mg，d1）+白蛋白结合型紫杉醇(mg，d1、d8)，化疗3个疗程。
疗效评估：
化疗联合免疫治疗2个周期后，复查胸部CT示右肺肿瘤病灶已较前缩小。癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原和细胞角蛋白水平已降至正常范围。3个周期后复查胸部CT示右肺肿瘤病灶较前缩小，23mm×42mm，达PR，4个周期后复查胸部CT示右肺肿瘤病灶进一步缩小，17mm×32mm，持续PR。
图2治疗前后胸部CT检查结果对照：治疗2个周期后右肺肿瘤病灶已有所缩小，3个周期后右肺肿瘤病灶较前进一步缩小，23mm×42mm，达PR，4个周期后持续PR，右肺肿瘤病灶缩小为17mm×32mm
安全性评价：患者仅存在化疗后骨髓抑制，调整化疗药物后好转，其他总体安全性和耐受性较好。
病例小结
这是一例不可切除ⅢC期（cT3N3Mx）鳞状细胞NSCLC老年男性患者，就诊时已伴有双侧颈部近锁骨上多发淋巴结肿大，右侧锁骨上淋巴结细针穿刺涂片见可疑癌细胞，且患者有嗜烟史，存在肺癌诱因。鉴于此，基于替雷利珠单抗RATIONALE研究的出色数据，医患共同选择了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗。2个周期后CT检查发现右肺肿瘤病灶即明显缩小，癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原和细胞角蛋白水平降至正常范围。继续治疗3个周期后，病灶进一步缩小，达到PR。总体安全性和耐受性较好。
病例点评：浙江医院朱浩教授
朱浩教授
主任医师
医院呼吸内科主任
医院院长助理
省医学会呼吸病学分会青年委员
省医学会变态反应学分会青年委员
省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
省医学会肺血管联盟、呼吸内镜联盟、基层呼吸疾病防治联盟委员
金华市医学会呼吸病学分会委员
浙江省首届优秀基层呼吸科医生
浙江省医坛新秀(省卫生高层次人才培养对象)
金华市医界新秀
金华市人才（第二层次）
专家点评
晚期肺鳞癌治疗需求尚未满足，全新治疗时代缺乏中国数据
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。NSCLC约占肺癌的80%～85%，肺鳞癌约占NSCLC的25%~30%，是NSCLC的第二大亚型。我国多数NSCLC患者确诊时已为晚期，失去了手术机会，晚期患者5年总生存（OS）率不超过5%[2]。近20年来，相较于非鳞癌，鳞癌系统治疗进展缓慢，非鳞癌常见的表皮生长因子受体（EGFR）、ALK等驱动基因突变在鳞癌中发生率极低。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗举步维艰[3]。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌系统治疗仅以含铂化疗为主，方案选择和疗效均十分有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。
近年来，免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的进展迅速，甚至改变了多种实体瘤的标准治疗，掀起了肿瘤治疗领域新的革命。抗程序性死亡因子1（PD-1）/程序性死亡因子-配体1（PD-L1）是免疫治疗的重点研究方向。PD-1/PD-L1在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥重要作用，其通路存在于正常机体免疫系统中，PD-1固有表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤细胞表面，而PD-L1作为配体表达于肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞表面，当PD-L1与PD-1结合后可产生负性刺激信号，抑制T细胞的活化，致使T细胞无法吞噬肿瘤细胞，肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视，即发生免疫逃逸，最终导致肿瘤的发生。而PD-1抑制剂能够阻断PD-L1与PD-1结合，恢复T细胞活性，杀伤肿瘤。
随着免疫治疗的兴起并被应用于临床，肺鳞癌患者的生存获得了明显的改善。KEYNOTE-研究[4-5]奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位，但一方面，药物的费用问题是患者治疗的重要限制性因素，使用帕博利珠单抗的经济负担极大程度限制了患者选择，我们更需要一些优秀的国产药物来提供更好的治疗选择；同时，KEYNOTE-研究纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。
循证医学证据充分，NSCLC适应证获批，中国肺癌患者获益
替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可更大限度减少Fc段与巨噬细胞上FcγR结合，避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），从而减少活化T细胞消耗、增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生[6-7]。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的PD-1结合表位，其较帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对PD-1的亲和力更高，解离速率更慢，可更彻底、持久地阻断PD-1与PD-L1结合[6、8]。
RATIONALE研究是一项针对晚期肺鳞癌患者一线免疫治疗的随机、开放、多中心大型Ⅲ期注册临床研究。这项纳入例患者的研究结果显示，相比于化疗组，接受替雷利珠单抗联合治疗方案组患者的客观缓解率达到近75%，疾病进展风险降低约50%；更值得
