ThomasJ.GallowayandJohnA.Ridge
摘要
头颈部原发灶不明鳞状细胞癌非常少见。作为排除性诊断，这种疾病也应该被考虑其中。尽管对于隐匿性肿瘤诊断技术不断发展和改进，包括横断面解剖成像、功能成像和经口外科技术，但是定义原发灶不明鳞状细胞癌仍然是临床中的重要问题。此种疾病的相对罕见阻碍其进行前瞻性研究。因此，研究人员必须依赖回顾性研究来理解该类疾病以及其合适的治疗方法。现在对于原发灶不明鳞状细胞癌的理解不同于几十年前最初的描述。最初以扁桃体或者舌根为原发灶不明鳞状细胞癌的最常见小原发部位，且越来越多的与人类乳头状病*相关。现在，根据转移淋巴结分期不同确定的治疗包括单纯颈清扫、颈清扫后辅助放疗或放化疗，或者根治性放化疗，复发率相当低。对于潜在黏膜原发部位和/或者对侧颈部是否应该预防性治疗是存有争议的。疗效数据似乎是相似的；因此，评估两种治疗模式的*副作用是十分必要的。
引言
头颈部原发灶不明鳞状细胞癌是指在经过适当检查后2排除任何上呼吸、消化道原发肿瘤1的颈部淋巴结转移癌。据报道，原发灶不明鳞状细胞癌占所有头颈部肿瘤的1%~4%3。最新研究表明越来越多的原发灶不明鳞状细胞癌与人类乳头状瘤病*相关4。原发性口咽癌也有类似的增长速率5。
原发灶不明鳞状细胞癌是排除性诊断，并且其检查方法在不断变化。从该病被描述至今的70年里，确定一个小原发灶的方法已经有了进步。越来越精确的成像技术和活检技术使得诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者数量受到限制。当评估关于原发灶不明鳞状细胞癌文献时，临床医生应该意识到，根据所在单位或诊断医师的差异，同一疾病既可能划分为原发灶不明鳞状细胞癌也可能定义为小原发肿瘤。
患者主诉和组织确认
原发灶不明鳞状细胞癌最常见症状是无痛性颈部肿块，在诊断时大部分颈部分期为N2a或者N2b3,4,6-19（表1）。接近40%患者就诊时是单发肿大淋巴结，且通常位于2区的6，提示隐匿的原发肿瘤可能位于口咽部21。3区淋巴结肿大（2区未累及），提示原发肿瘤为声门上或下咽部，因为这些位置的肿瘤更多引流至中颈部7。转移性淋巴结局限在下颈部（即4区和/或锁骨上窝），原发肿瘤部位很少在锁骨以上器官22。
淋巴结细针穿刺活检是首选的初步诊断方法。当临床资料提示为原发灶不明鳞状细胞癌，淋巴结细针穿刺活检结果不能诊断时应该重复活检，也可以通过超声引导下进行。由于存在肿瘤外溢以及作为肿瘤播散天然屏障的筋膜层破坏的可能性，不鼓励进行开放性活检来诊断23。开放性活检可能限制或限定未来的治疗，促进瘢痕组织的形成，如果需要准确的病理分期则需要二次手术活检，由于活检伤口必须第二次手术切开和/或覆盖在一个高剂量的辐射野内，增加并发症的可能性。必要时，开放性活检应由能够完成根治性手术治疗的外科医生进行，也就是说，作为整个治疗过程的一部分，完成颈清扫。
最常见的颈部无痛性肿块的良性疾病为鳃裂囊肿24，一种可能在成年出现的先天性异常疾病。HPV相关淋巴结的囊性结构特点可能掩盖癌和鳃裂囊肿之间的影像学表现的区别25。最重要的决定因素是年龄，鳃裂囊肿通常出现在童年后期或成年早期26。表现在成人中是罕见的27。相反，诊断HPV相关口咽癌的中位年龄在55~60岁28。NCCN指南推荐40岁以上成年人的无痛性颈部肿块应考虑为恶性，直至证明为其他疾病2。
颈部肿块中最常见的来自上消化道以外的恶性疾病是甲状腺乳头状癌和皮肤鳞状细胞癌来源的淋巴结转移癌。如果细针穿刺活检提示甲状腺癌，应对可疑甲状腺结节进行超声检查和活检。皮肤鳞状细胞癌淋巴结转移可以是p16阳性16；然而，肿大淋巴结的位置和患者人口统计学特点可以帮助诊断某个特定病例是否为原发灶不明鳞状细胞癌。例如，皮肤癌转移很少出现在2区,而且皮肤癌转移更常见于老年人和免疫功能不全的患者。淋巴结组织可以用于检测人乳头状瘤病*DNA，它一般不出现在p16阳性的皮肤癌转移灶。
诊断
应用何种方式诊断原发灶不明鳞状细胞癌很重要，因为它一种排除性诊断。提高诊断训练的强度和频率将有助于更多小原发癌的诊断，也降低原发灶不明鳞状细胞癌的发生率。
影像学
颈部横断面成像例如增强CT和/或MRI明显改变了小原发癌的诊断检测，并且显示原发灶不明鳞状细胞癌的分布。在广泛使用CT及纤维内镜之前，外科内镜检查已常应用于起初被诊断为原发不明鳞状细胞癌的隐匿部分小原发癌灶的检查，诸如鼻咽和下咽部23。CT影像学和内镜检查的早期研究显示，CT检查怀疑的原发肿瘤通常被确定为不是恶性肿瘤，强调需要在麻醉下对小肿瘤进行进一步活检确认的必要性。然而，CT可以发现大约25%在头颈部检查没有发现的小原发肿瘤30。最新的对所有可疑患者进行包括解剖成像技术及纤维内镜检查的一系列研究显示出横断面成像技术的重要性。在体格检查没有明确原发肿瘤部位的患者中，解剖成像提示肿瘤的患者的黏膜原发肿瘤发现率是解剖成像没有提示肿瘤的2倍，分别为62%对比29%21。
尽管已知头颈部可以生理性摄取[18F]氟-脱氧葡萄糖，最初的回顾性报告显示PET和/或CT可以检出在颈部解剖学影像检查甚至麻醉下检查诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者中大约25%的小原发癌灶32。后来的前瞻性分析表明，PET/CT检查可以检测出在颈部解剖学影像检查甚至全身麻醉下检查诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者中超过29%的黏膜癌33。此外，如果锁骨以下器官出现FDG摄取，PET/CT可以显示原发不明鳞状细胞癌的远处转移灶或者上呼吸消化道以外的原发癌灶。尽管一些研究显示了PET和/或CT在发现和识别小黏膜肿瘤上的的价值，相对较高的假阳性率（16%~20%）强调了进一步活检的必要性。因为PET/CT阳性结果必须得到证实，影像学成像应该在患者行麻醉检查前完成。
麻醉下检查：直接喉镜检查和活检
如果病史、完整的头颈部检查所见、纤维喉镜检查和/或影像学检查给多学科团队提示了潜在的原发肿瘤部位，那么麻醉下全面的黏膜活检并不必要。治疗前存在潜在黏膜原发肿瘤，应首先对可疑部位进行活检，并且进行术中冰冻检查。如果癌灶被确认，并且检查未再发现上呼吸消化道其他肿瘤，那么扁桃体切除和进一步活检则是不必要的。
如果治疗前没有发现潜在活检目标，那么直接活检也是被推荐的。在精细治疗前检查之前的许多研究表明，高达40%的体格检查后被诊断为原发不明鳞状细胞癌的患者在麻醉下检查发现原发癌灶。因为活检黏膜部位的选择是基于现代影像学和生物标志物的评价，在当下很难评估直接活检的作用。然而，对于2区和3区淋巴结，通常被推荐对鼻咽部、两侧舌根和梨状窝进行活检。许多扁桃体肿瘤起源于隐窝34并且不容易被发现。因此，如果存在足够扁桃体组织那么推荐扁桃体切除术。双边扁桃体切除术已被提倡35。
在本文中，很多鼻咽和口咽癌是由病*引起的。鼻咽癌有明显的地理分布。尽管血浆EB病*DNA用于诊断高危鼻咽癌患者，但是血浆EB病*水平在北美最初诊断为原发灶不明鳞状细胞癌的患者中很少升高。EB病*在FNA标本中可以检测得到，在EB病*相关鼻咽癌流行地区，推荐进行直接活检。因为HPV相关口咽癌的发病率增加，美国口咽癌的发病率在迅速增加37。HPV也可以38在FNA标本中检测到。鉴于该类疾病的发病率，推荐对所有原发不明鳞状细胞癌进行HPV检查。
扁桃体切除术和舌根部切除术
扁桃体和舌根部是现在原发灶不明鳞状细胞转移癌最常见的小原发肿瘤部位21。淋巴结p16和/或HPV-DNA阳性提示原发肿瘤部位在扁桃体或者舌根部。尽管在成年人中存在与扁桃体切除相关的不适，对于最初诊断为原发灶不明鳞状细胞转移癌患者常规行同侧扁桃体切除术，而不是行深部扁桃体活检39。有时也进行对侧扁桃体切除术，与不同单位的选择有关。对侧扁桃体癌的隐匿性转移和双侧扁桃体癌可能性是对侧扁桃体切除术的理由。然而，原发T1扁桃体癌进行单侧治疗是通常的做法，却没有对侧颈部或扁桃体进展41,42。因此，未行对侧扁桃体切除术后极低的黏膜发病率表明该手术并不必要。
在经口外科技术形成之前43,44，没有类似扁桃体切除术的方法可以评估舌根部情况。在过去10年中，许多机构报道了在麻醉下检查45失败后或者作为初始外科治疗手段应用经口外科技术对原发灶不明鳞状细胞癌进行评估46。在经口外科技术之前，在一些研究中，调查者并不能根据影像学检查和/或体格检查来确定原发不明鳞状细胞癌的比例，而其他的调查者也不追求扁桃体切除术。然而，结果是令人印象深刻的（表2）。黏膜检出率从63%到%不等，一般是腭扁桃体切除术发现比例（24%到39%）的2到3倍以上。腭扁桃体切除术的长期并发症预计比较低。在冰冻活检没有明确肿瘤的情况下，头颈外科医生越来越多在首诊麻醉下检查时采用经口外科技术46,47。然而，患者接受单纯手术治疗后黏膜病灶出现几率很低，舌根肿瘤的临床重要性值得怀疑。识别小原发肿瘤的好处是放射治疗野的缩小，甚至罕见的情况下消除。虽然外科医师团队表达了对这种方法的热情,这种体积减少是否有效地减少*性却是未知的。因此，通过额外的努力寻找隐匿原发肿瘤是否值得也是未知的。进一步考虑弱化该技术的重要性将取决于正在进行的前瞻性经验评估。
人类乳头状病*
扁桃体和舌根是最初认为是原发灶不明鳞状细胞癌和HPV相关肿瘤最为常见的小原发灶肿瘤部位50。众多研究者在试图确定HPV相关原发灶不明鳞状细胞癌的发生率（表3）。尽管HPV检出率最高的两组患者包括了经扁桃体切除后47,48发现扁桃体小原发癌灶的病例，许多原发灶不明鳞状细胞癌明确与HPV相关。HPV相关原发灶不明鳞状细胞癌发生率似乎在升高4。
初始治疗
大多数原发灶不明鳞状细胞转移癌的治疗原则是多学科综合治疗。例如，口咽癌的多学科综合治疗最常见的是外科切除后辅助放疗或放化疗，或者根治性放化疗，必要时行颈淋巴结清扫术。与头颈部原发灶明确黏膜癌53相似，原发灶不明鳞状细胞癌的患者采用不同方法的治疗效果类似，因而由不同的单位自行决定治疗方法。有效性评估的数据似乎相似。因此，评估2种治疗方案的*副作用是必要的。
外科手术
对于原发灶不明鳞状细胞癌初始手术治疗是颈淋巴清扫术。疾病的分期决定了清扫范围。通过单纯外科手术治疗原发灶不明鳞状细胞癌需要准确评估以确定患者黏膜癌灶出现的可能性及局部复发率均处于低风险。关于单纯外科手术治疗效果的数据稀少，因为合适的患者例数有限。
一项关于单纯颈清扫治疗效果的最大宗病例报道了年至年之间例患者的结局6。在同一时间段内，52例患者接受了根治性放疗，28例患者接受了手术和术后放射治疗。一般来说，接受单纯颈清扫治疗的患者，颈部病变负荷较小。几乎所有的患者都在全麻下进行活检检查。治疗早于横断面成像技术和HPV相关癌症的增多。单纯手术治疗的患者，黏膜病灶进展率为18%。NX-1期、N2-3期患者同侧颈部复发率分别为13%和32%。其他一些病例数据证实，对于某些特定的病人甚至是未接受放疗的病人，黏膜病灶进展和对侧颈部复发是比较少见的（表4）。即使在治疗前没有进行影像学检查、经口入路的诊断技术和放疗治疗，原发灶不明鳞状细胞癌复发最常见的部位在同侧颈部。值得注意的一个例外是丹麦的经验，显示出较高的黏膜病灶进展和颈部复发率。由于在研究期间丹麦卫生系统规定头颈部癌症的治疗主要为放疗，这可能反映了一个不确定的选择性偏倚。
详细分析的结果显示，对于没有淋巴结包膜外侵犯的N1期患者挽救性手术后锁骨上区最终控制率超过90%，因此目前这一类病变的标准治疗是单纯行手术治疗。在临床实践中，对于不伴有淋巴结包膜外侵犯的N1期原发灶不明鳞状细胞癌患者很少见，转诊中心中每2年的大量病例中仅有不到1例患者4,8,9,10,13。鉴于从不吸烟患者HPV相关的N2a期原发不明鳞状细胞癌接受单纯放疗的预后良好28，以及将3cm作为N1和N2a期的界限多少有些随意56，对于T0N2a期原发灶不明鳞状细胞癌患者进行单纯手术治疗也是可行的。正如这篇评论和相关文章讨论的，针对预后良好肿瘤的去激进化治疗将是未来研究的一个重点。
放疗联合或不联合颈部淋巴结清除术
大多数原发灶不明鳞状细胞癌患者都会接受放射治疗。大多数患者也会接受颈部淋巴结清除术。回顾性报道很少说明作为多学科联合治疗的一部分，应该在放疗前还是放疗后进行颈部淋巴结清除术。颈淋巴结清扫术的时机对无病生存无影响。
原发灶不明鳞状细胞癌的治疗一直是三野照射技术57。所有的黏膜部位和两侧颈部均进行治疗。这一技术被喉保护技术替代，并且并没有导致喉/下咽部黏膜复发率增加58。今天，保护唾液腺的调强放射治疗已成为原发灶不明鳞状细胞癌标准放疗治疗技术8。这给放射肿瘤学家在确定哪些组织接收辐射中提供了相当大的灵活性。
单侧与双侧颈部照射
在大部分包括原发灶不明鳞状细胞癌放疗治疗（根治性或辅助性）的回顾性研究中，少数患者接受单侧颈部照射。因为单侧颈部照射治疗患者比例几乎总是小于双侧颈部照射治疗患者的比例（表5），单侧颈部照射似乎背离常规。尽管如此，黏膜病灶进展和对侧颈部复发是罕见的3,14,15,18,19,59,60。
EORCT是一项关于原发灶不明鳞状细胞癌的单中心前瞻性随机研究。在这项III期研究中，研究者对比接受双侧全颈部和黏膜放射剂量的达到50Gy后同侧颈部加量10Gy与单独同侧颈部60Gy剂量。本试验计划入组例患者；然而，由于入组患者较少2年后本试验终止，并且没有任何结果报道。
常规双侧颈部放射产生可喜的肿瘤学结果（表6）。黏膜病灶复发率低于10%。对侧颈部转移率相当低。当下，复发最常见的来源是远处转移。
黏膜靶病灶
口咽部是一个隐匿性原发肿瘤是最常见的部位。因此，如果对黏膜部位进行放射治疗的话，口咽部会统一接受放疗3,8,9,13-17,20,61。考虑到双侧扁桃体癌的可能和近年经口腔技术发现的对侧舌根病变，目前的标准是治疗双侧黏膜表面。尽管HPV大多数直接与口咽癌相关62，其他一些可能转移到锁骨以上淋巴结的原发肿瘤也可能出现p16蛋白染色阳性29,63。
虽然既往对于原发灶不明鳞状细胞癌的报道中，鼻咽黏膜治疗的比率超过90%，在某些病人的放射治疗中避开鼻咽部黏膜也越来越常见。早期试验表明采用该技术治疗p16阳性/EBV阴性非亚裔颈部转移淋巴结并没有增加黏膜复发率61。然而，采用调强技术对同侧茎突后间隙和咽后淋巴结（最近被称为VII区64）进行治疗，一般也会使鼻咽部收到相当的照射剂量，不管鼻咽部是否包括在临床靶体积中。因此，避免鼻咽的技术对其影响很小。
前面的段落是针对局限于2区或主要病变在2区而小灶病变在3区的原发灶不明鳞状细胞癌。这是迄今为止原发灶不明鳞状细胞癌最常见的表现，估计占70%到80%。不伴有II区淋巴结受累的原发灶不明鳞状细胞癌的原发灶可能是声门上喉癌和下咽黏癌，因此，喉保留照射技术是不合适的。
黏膜剂量
颈部放射的剂量根据已知原发肿瘤的放射治疗模式，即，对大体肿瘤66~70Gy，对高风险区域的辅助放疗60~66Gy，对存在隐匿性扩散风险的区域45~54Gy。黏膜区放疗剂量更加具有多变性。许多机构临床医生对于黏膜治疗的剂量似乎类似于已终止的EORTC试验，即，50Gy/25次或54Gy/30次。这一点的理由似乎是没有肉眼肿瘤但存在亚临床疾病风险的部位应该接受亚临床剂量的照射，无论是在颈部还是黏膜8。其他机构更愿意将同侧口咽部的剂量增加到60~64Gy。理由是同侧口咽部是原发肿瘤最有可能的部位46。不论预防照射剂量的高低，黏膜复发罕见，且预后良好，因此增加口咽部黏膜照射剂量很难所获得益处。
化疗
越来越多的原发性鳞状细胞癌患者接受同步放化疗（表5），虽然原发灶不明鳞状细胞癌很少表现同步全身性治疗的传统适应证，如不能手术切除的疾病65或器官保存66。虽然没有在报道中特别强调采用放化疗方案，使用类似的方案似乎表明,T0N2b期与T2N2b期相当。这并未被证实。在没有使用全身化疗的情况下，小原发灶TX-1期口咽癌和原发灶不明鳞状细胞癌（表5）的局部区域控制率均比较理想；这就限制了增加同步化疗来预防T0原发灶不明鳞状细胞癌远处转移发生的应用。同步全身治疗的主要益处是局部区域控制，对远处转移的益处不明确65,68。这一点不是微不足道的，放化疗的*性反应被避免手术导致对发音和吞咽的影响而抵消，但原发不明鳞状细胞癌很少需要进行比颈清扫并发症更大的手术。
辅助性放化疗似乎应用于淋巴结被膜外侵犯的情况下，这是从不包括原发不明鳞状细胞癌和较少口咽癌病例的前瞻性研究中推测得出的70，有理由相信，将来对淋巴结包膜外侵犯的病理描述由存在与否到包膜外侵犯的程度转变。一项研究原发灶不明鳞状细胞癌被膜外侵犯的病例研究中，32%的病例病理描述淋巴结被膜外扩散不足1mm，并且在同样没有接受化疗的情况下，他们的临床预后类似与无淋巴结被膜外侵犯的病例4。
虽然由于回顾性分析的特点，缺少关于原发灶不明鳞状细胞癌治疗副作用的相关报道，同步放化疗会增加的急性和晚期*副作用9。在过去的20年中，由于咽部恶性肿瘤的放射治疗中增加了同步化疗，原发灶不明鳞状细胞癌的治疗也在强化。实践模式支持对预后良好的患者的治疗进行弱化，同步放化疗不应该当作理所当然地应用于所有原发不明鳞状细胞癌。
推荐治疗
原发灶不明鳞状细胞癌的稀缺性决定了治疗推荐是基于研究单位的意见。治疗原则总结如下：
T0N1期原发灶不明鳞状细胞癌少见，不管采取何种治疗方法，其预后良好。仅需要单一治疗。对于大多数患者，仅仅需要行颈淋巴清扫术，虽然仅单纯放疗能起到类似的效果。
T0N2a期原发灶不明鳞状细胞癌常见。对于具有如预后良好特征的患者，即，p16阳性，吸烟史少于10包/年，没有淋巴结被膜外侵犯的临床/影像学证据，仅行单一治疗即可，单纯手术或者单纯放疗。p16阴性或吸烟大于10包/年的患者建议手术联合放疗。有淋巴结被膜外侵犯的临床/影像学证据的患者建议根治性放化疗。因为这类患者需要辅助放化疗，并且可能减少颈淋巴清扫术的效果。放化疗12周后采用PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未达到代谢状态完全消退的患者应接受颈淋巴结清扫术。
T0N2b期原发灶不明鳞状细胞癌常见。两种常用治疗方案在回顾性分析获得良好的治疗效果，分别是手术联合术后辅助放根治性放化疗。这些方案选择取决于治疗机构自己的选择偏好。这两种治疗方法对患者的生活质量产生不同的不利影响。孰优孰劣尚不可知。有淋巴结被膜外侵犯的临床/影像学证据的T0N2b期病变应该行根治性放化疗。这类患者需要辅助放化疗，并且可能减少颈淋巴清扫术的效果。放化疗12周后采用PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未达到代谢状态完全消退的患者应接受颈淋巴结清扫术。
T0N2c期很少见，应行根治性放化疗。放化疗12周后采用PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未达到代谢状态完全消退的一侧应接受颈淋巴结清扫术。
T0N3期原发灶不明鳞状细胞癌常见。由于许多N3期淋巴结存在被膜外侵犯，建议其进行根治性放化疗。如果术前影像学检查和体格检查未发现淋巴结被膜外侵犯的证据，也可以进行手术联合术后辅助放疗。许多T0N3期病变在病理检查中多会发现淋巴结被膜外侵犯，而需要辅助放化疗，而减少颈淋巴结清扫术的效用。放化疗12周后采用PET和/或CT对原淋巴结病变的代谢状态进行评估。未达到代谢状态完全消退的患者应接受颈淋巴结清扫术。即使有良好的代谢反应，颈淋巴结清扫术，也是合理的。
临床/影像学强烈提示淋巴结被膜外侵犯的病变应行同步放化疗。
对p16阳性且镜下发现淋巴结被膜外侵犯者常规性同步放化疗是否合理尚不可知。在未来，包含与多数原发灶不明鳞状细胞癌类似的p16阳性的原发肿瘤的前瞻性研究试验，将告诉我们这部分病例中镜下淋巴结被膜外侵犯的相关性。在缺少这样的数据的情况下，任何程度的淋巴结被膜外侵犯都是辅助放化疗的指证。
在大多数机构目前标准的治疗是对对侧颈部及黏膜部分进行预防性放疗，尽管会增加副作用且可能并不必要。今后有必要进行前瞻性研究来确定哪些患者可以缩小放射野而不增加失败率。
结论
现代治疗手段使原发灶不明鳞状细胞癌的疾病控制优于既往研究。然而，在早期报道中许多患者由于现代诊断技术的提高可能发现原发肿瘤。现在北美大多数原发灶不明鳞状细胞癌与HPV感染有关；因此，将来围绕原发灶不明鳞状细胞癌的研究可能以改善*副作用作为核心问题。虽然在颈淋巴结清扫术联合辅助放疗和根治性放疗或放化疗后*副作用的差异还不十分明确，联合治疗的重要性可能在下降。将来单纯手术或放疗作为最佳治疗的患者数量可能会增加。将来采用单一治疗方法治疗N1、N2a和选择性N2b期原发灶不明鳞状细胞癌的可能性值得考虑。应该定义具有最佳治疗效果的单一治疗方法—手术或放疗。根据头颈部肿瘤的一般原则，肿瘤学家可以使多数原发不明鳞状细胞癌患者获得疾病控制。
AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST
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