胃食管反流病的现状诊治难点及对策
胡志伟(医院)吴继敏汪忠镐
中华医学杂志,,96(12):-.DOI:10./cma.j.issn.-..12.
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一、胃食管反流病(GERD)流行病学GERD在全球有较高的患病率但具有一定的地区差异性，就GERD的典型症状(如反流、烧心等)而言，患病率在北美为18.1%~27.8%，南美约为23.0%，欧洲为8.8%~25.9%，中东为8.7%~33.1%，澳洲约为11.6%[1]，亚洲为6%~10%[2]。胃食管反流症状可造成明显不适，保守治疗可能要求部分患者终生改变生活方式并服用药物，降低生活质量，并带来不小的经济负担。由于GERD的食管外反流的研究和实践均未系统深入，其流行病学特点仍不清楚。从GERD和哮喘共患率来看GERD食管外症状的患病率仍可见一斑，GERD症状、pH检查异常、食管炎和食管裂孔疝在哮喘患者中分别占59.2%、50.9%、37.3%和51.2%，GERD患者中哮喘患病率为4.6%，高于对照人群3.9%[3]。另据估计，21%~41%的慢性咳嗽与GERD相关[4]。GERD患者共患慢性鼻窦炎的比例为20.7%，明显高于一般人群的8.5%[5]。有息肉的鼻窦炎合并哮喘的患者其卧位咽喉反流的阳性率高达50%，立位咽喉反流的阳性率高达97%[6]。26.6%的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有白天和(或)夜间GERD症状，据统计白天和夜间均有GERD症状的COPD患者31%的COPD急性发作是由缺乏规律抑酸治疗所致[7]。COPD人群共患GERD的比例显著高于非COPD人群，其GERD是COPD急性发作的显著危险因素[8]。另外，特发性肺纤维化患者GERD的共患率亦显著高于对照人群[9]。综上，若统计所有胃食管反流相关疾病，GERD的患病率可能被低估。在我国GERD已成为常见慢性病。
二、GERD的定义年基于循证医学的全球GERD共识将GERD定义为由胃内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。GERD的临床表现由不适症状和并发症构成，由表现部位不同分为食管症状综合征和食管外症状综合征[10]。自年后该定义认可度最高，并且被广泛使用。食管外反流在耳鼻喉科称为咽喉反流(LPR)，被定义为胃内容物反流至上食管括约肌以上的咽喉部[11]。年美国胃肠病学会的GERD诊治指南将GERD定义为胃内容物反流至食管、口腔(包括咽喉)和(或)肺导致的一系列症状、终末器官效应和(或)并发症的一种疾病。此定义指出胃食管反流受累器官，进一步强调了GERD的食管外反流[12]。
GERD的临床表现组合多样，特别是食管外症状危害大，可被视为涉及多个学科的综合征，但常不被人们所诊断，从而失却对因治疗的机会。汪忠镐自年在胃食管反流相关严重呼吸道症状临床实践基础上提出胃食管喉气管综合征(GELTS)概念：由反流引起的以咽喉部为核心的、常以呼吸道表现尤其是哮喘、喉气管痉挛为突出点的、涉及呼吸和消化两大系统和耳鼻口腔的一系列相应临床表现，或者是以胃食管交接处为启动器、以咽为反应器、以口鼻为效应器，以喉气道为喘息发生器的新的临床综合征，并将该综合征分为4期，即胃食管期(A期)、咽期(B期)、口鼻腔期(C期)和喉气管期(D期)。A期包含GERD的典型和不典型症状，B、C、D期则细化了食管外症状的发生部位和临床特点，此后在药物治疗、射频和胃底折叠治疗病例不断积累的基础上逐渐深入[13](图1)。
图1现有诊断手段所诊断的胃食管反流病、食管外反流、咽喉反流和胃食管喉气管综合征之间的关系
三、发病机制导致胃食管反流发生的机制包括：食管裂孔疝、下食管括约肌(LES)异常、一过性LES松弛(TLESR)、胃食管交界部松弛增宽、酸袋、肥胖、食管清除延长、胃排空障碍等，另外，引起腹压增高的咳喘等呼吸道症状也是导致或加重反流的重要原因。导致食管症状综合征的可能机制：反流酸度、近端扩张、反流物含气、十二指肠胃食管反流、食管纵形肌收缩、黏膜完整性，以及外周和中枢感觉等[14](图2)。另外广泛开展的对抗反流屏障造成破坏和增加反流的上消化道外科手术可造成大量的医源性反流病[15]。
图2胃食管反流发生的机制 LES：下食管括约肌；TLESR：一过性下食管括约肌松弛
胃食管反流与食管外症状或疾病相互关系比较复杂，可分为三种关系：因果关系；不同程度的诱发或加重关系，即胃食管反流在原有呼吸道症状或疾病的基础上起作用；并存而无相互关系。结合本中心的食管外症状抗反流疗效，其中属因果关系者约为15%~25%，诱发或加重关系者约为60%~70%，而无相关者约10%~20%[16]。食管外症状综合征产生的可能机制：当GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括约肌高压带构成的咽喷嘴，形成不同形式经咽喷洒，即3S现象，既溢出、喷洒和喷出，造成反流物微吸入，从而导致呼吸道即刻激惹和后继高敏状态，乃至防御功能完整性的破坏。通过神经反射途径或免疫炎症途径诱发或加重呼吸道症状(哮喘和咳嗽等)或疾病[13]。
四、临床表现烧心和反流是GERD最常见的典型症状，胸痛、嗳气、胸骨后发堵、上腹痛、餐后饱胀感、上腹烧灼感、消化不良症状等为GERD的不典型症状[17]。GERD相关食管外症状可分为以下几类：咽部症状：咽部异物感、咽喉疼痛、声音嘶哑等。呼吸道及耳鼻喉部症状：如流涕、鼻后滴流、咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、气短、乃至喉痉挛等哮喘样症状。此种由反流引起的咳喘痰表现多无季节性，无明确致发作的过敏源，多与饮食，体位，活动和冷空气、油烟等某些非特异性呼吸道刺激因素有关，另有部分患者与反流症状明显相关。夜间明显，多有夜间憋醒或反流物呛咳现象。口腔症状：如牙侵蚀症、口酸、口苦、复发性溃疡及慢性牙龈炎等。咽喉反流可进展为喉炎、声带息肉、声带小结、声带肉芽肿、声带麻痹、声带痉挛、喉咽部邻近神经纤维变性、喉狭窄甚至癌变等。在本中心主要表现为呼吸道症状而行GRED评估的病例中，绝大部分患者的肺部影像学检查无明显异常，仅有少部分患者影像学有肺大泡、支气管扩张、肺纤维化以致肺毁损等阳性表现[16]。多个小样本研究表明GERD还与晚期肺部病变相关，如特发性肺纤维化、肺囊性纤维化、结缔组织病、COPD和肺移植患者均有较高的GERD患病率，在肺移植患者的气道中还发现有反流物(胆盐)吸入的迹象，但由于检测手段、样本量和实验设计的不足尚不能得出更明确的结论[18]。
五、GERD的诊断患者较轻的症状每周出现2d或以上，中、重度症状每周出现1d以上。胃镜显示明确的GERD并发症(反流性食管炎、Barrtt食管、消化性狭窄等)、和(或)食管内反流监测阳性、和(或)质子泵抑制剂(PPI)诊断性治疗有效，则可诊断GERD。患者可能没有症状，但有反流性食管炎或Barrtt食管等并发症，这样的情况也符合GERD的定义，应当诊断为GERD。非糜烂性反流病(NERD)定义为出现不适的反流相关症状但缺乏内镜下黏膜损害的依据[10]。
由于食管外症状(xtrasophagalsymptom)明显者往往无典型GERD的表现(反酸、烧心或食管炎等)，目前仍缺乏灵敏度和可信度均高的食管外症状检查手段，食管外反流的产生和食管外症状的发生机制与典型GERD有所不同且仍未完全明确，故食管外症状的诊断标准与典型GERD应有所不同(对于食管，1d出现50次反流可以是正常的。但在咽喉部，1周出现3次反流就可产生有意义的病理改变；pH5的反流也可能具有重要的意义)。食管外症状仍没有一个较为明确的定义，目前食管外反流主要依据症状特点、胃镜、反流监测、喉镜检查(特异性不高)以及对PPI实验性治疗的反应加以诊断[11]。另外，气道病理组织病理学检查和分泌物检测也有望进入临床应用[19]。
六、诊断难点及鉴别诊断国内GERD误诊相关文献[20,21,22]分析发现，呼吸系统及耳鼻喉疾病、心血管疾病和消化系统疾病居GERD误诊的前3位(表1)，随着人们对不典型症状和胃食管反流病食管外症状认识的提高，GERD胸痛症状的误诊率有下降的趋势，而有更多的误诊为呼吸系统及耳鼻喉疾病的病例被发现与GERD相关。
GERD是极具症状异质性的疾病，故有食管症状综合征、食管外症状综合征和胃食管喉气管综合征等概念。由于食管外症状与GERD关系的隐秘性，内科治疗的不确定性及缺乏突破性研究等原因，临床医师对该疾病缺乏认识且容易忽视，常可导致GERD的误诊和漏诊。GERD误诊为呼吸系统及耳鼻喉疾病高达27.60%~53.89%[20,21,22]。GERD食管外症状主要到呼吸或耳鼻咽喉科就诊，患者和医师往往仅专注于明显影响患者健康的呼吸道症状，却忽略了GERD的诊断和相关性的探寻，故极易被误诊为呼吸系统、耳鼻咽喉等疾病。而消化科及反流专科又看不到主诉呼吸和耳鼻喉症状的患者。即使注意到了胃食管反流的情况，又因为给予了PPI试验性治疗无明显疗效就过早得出于呼吸道症状与其胃食管反流不相关的结论，殊不知PPI试验性治疗对于食管外症状诊断的敏感性是非常有限的，从而使患者失去了病因诊断和治疗的机会[23]。食管外反流合并GERD典型症状的比例显著高于普通人群，怀疑为食管外症状应从详细的病史询问开始。然而应该指出的是，有食管外症状的患者常常无反酸烧心GERD症状，既所谓静默反流(silntrflux)。哮喘患者中无症状性的酸反流发生率约为10%~62%不等[24]。约75%胃食管反流相关性咳嗽患者的无烧心等症状[5]。故除详问病史外应寻求进一步客观检查和PPI诊断性治疗，以避免漏诊和误诊。
GERD误诊为冠心病高达34.8%~54.6%[20,21,22]。食管源性胸痛可放射至上胸、左胸、背部、颈部、上腹等部位，伴或不伴有植物神经反应，部分患者疼痛可为硝酸甘油所缓解，易与心绞痛混淆。患者常首诊于心内科，由于医生和患者更多警惕心绞痛，患者冠脉造影多无明显异常，按照冠心病药物治疗往往无效，反复发作并反复检查，甚至部分患者植入了冠脉支架，但症状仍不缓解。人群调查发现胸痛的发病率为20.6%[25]。非心源性胸痛的发病率约为13%，其中50%以上非心源性胸痛为胃食管反流所致且通常合并其他反流症状[26]。故胸痛患者应积极考虑GERD，但必须先排除心脏等因素后再进行胃食管反流评估，应详问可能合并的反酸、烧心等典型反流症状。PPI试验性治疗被认为是简单有效的方法，敏感度和特异度均可达85%。未能明确者可进一步行胃镜、食管高分辨率测压和反流监测等检查[27]。
七、GERD的检查方法GERD的检查项目包括胃镜、钡餐造影、反流监测，食管测压和诊断性治疗等。胃镜及镜下活检可直观显示食管炎和Barrtt食管等食管病变，还可观察贲门的松弛情况及食管裂孔疝，是GERD的基本检查。如有反流性食管炎则可很自然诊断为GERD，但其GERD合并食管炎的阳性率仅为30%，而真性NERD却高达40%，故应结合特异性较高的反流监测进一步确诊(表2[28])。GERD合并食管裂孔疝的患者较无食管裂孔疝的患者更易出现GERD症状。50%~94%的反流性食管炎患者合并有食管裂孔疝，明显高于NERD患者(13%~59%)，而且严重食管炎患者合并食管裂孔疝的比例更高[29](图3)。24hpH监测是目前使用最广泛并作为金标准的胃食管反流检测手段，单通道或双通道主要反映食管内酸性反流物的活动参数及与症状的相关性；阻抗-pH检查则可进一步测出酸性和非酸性反流、反流物的性质(液体或气态)及反流的高度，有助于提高GERD诊断的敏感性以及难治性GERD的诊治[30]，但事前必须明确仪器处于正常状态，否则导致更多误诊；而对于食管外反流，咽喉反流监测显示出来较高的特异性，并有助于指导抗反流治疗[31]。舒适度较好且可延长监测时间(72h)的pH胶囊监测法可提高GERD诊断的阳性率，有助于鉴别GERD和功能性烧心等，但价格昂贵[32]。
图3胃食管反流病(GERD)、反流性食管炎(ER)和食管裂孔疝(HH)的相互关系
高分辨率测压可反映出食管功能的异常，显示出上下食管括约肌和食管体部压力及其传送和清除食管内容物的能力，多被推荐作为GERD的术前检查，以及鉴别各种食管动力性疾病，另外该检查对于食管裂孔疝的诊断也有较好的敏感性；上消化道造影也可反映食管功能、反流情况、食管裂孔疝以及排除上消化道梗阻和肿瘤等，但检查时间短，受检查者影响较大，敏感性不高[12]。
PPI试验简便、有效，可作为GERD的初步诊断方法。PPI试验的敏感度可达78%，但是特异度略低。该方法可操作性强，特别对于缺乏特异性检查手段的单位或患者惧怕检查的情况有较高的临床实践意义。同时值得注意的是PPI试验对于食管外症状的敏感性较低，PPI试验阴性应进一步行胃食管反流筛查[3,4]。
以上数种检查手段可准确反映食管的功能和胃食管反流发生的情况并准确诊断GERD。另外应该指出的是，传统的内镜检查和食管内反流监测等方法用于GERD的诊断标准很大程度上已经不能适应食管外反流的诊断，这从某种程度上制约了对食管外症状的诊治和研究，但它们所提供的食管异常参数仍是GERD食管外症状抗反流治疗的重要依据。
八、治疗对策GERD的治疗应根据患者的个体情况，选择生活心理调理、药物治疗、胃镜下腔内治疗(如食管贲门射频治疗)、腹腔镜胃底折叠术以至Roux-n-Y改道等治疗，上述多种治疗方法是相互替代、相互补充或相辅相成的关系，构成目前相对完整的抗反流治疗体系[16,33]。GERD这个发病率为10%左右的常见病，其中约50%的患者应考虑以慢性病管理，约30%~35%的GERD又可视为外科疾病[16,30,34]。
生活调理，如减肥、抬高床头、饮食调整和戒烟、戒酒等对GERD可能有效。药物治疗时，PPI仍是GERD治疗的首选，一般推荐疗程为8周，其中一种PPI无效可尝试换用另一种，双倍剂量推荐两次分别于早晚餐前服用，70%~80%的反流性食管炎患者和60%的NERD患者经过8周治疗可获得完全缓解。治疗8周的食管炎愈合率(77.5%~94.1%)高于治疗4周(47.5%~81.7%)。PPI按需治疗能长期、有效地治疗多数NERD和轻度食管炎患者。对于合并食管裂孔疝以及重度食管炎，剂量通常需要加倍，因多数停药后容易复发，通常需要PPI长程维持治疗[17]。双倍剂量的PPI治疗8~12周后烧心和(或)反流等症状无明显改善可认为是难治性GERD，应进行用药调整，积极检查寻找药物治疗不佳原因乃至考虑其他诊断，充分评估后可考虑手术治疗[30]。焦虑和抑郁等心理障碍对于GERD患者的生活质量和反流的敏感性有明显的不良影响，必要时应行心理干预[35]。另外，H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂、胃肠促动力药和一些中药亦是GERD的重要辅助用药。廉价的抗酸剂如碳酸氢钠和碳酸钙等仍应作为的抗反流用药的重要选择。
腹腔镜胃底折叠术与胃镜下食管腔内抗反流技术与的原理相似，通过重建食管抗反流解剖结构和功能，从反流时间、频率、量、高度以及敏感度等方面降低反流造成的侵袭和反射。适用于(1)内科治疗失败：症状控制不理想、抑酸药不能控制的严重症状或存在药物副作用；(2)药物治疗有效但患者要求进一步积极治疗：包括要求改善生活质量、不愿终生服药或认为药物治疗代价较大的；(3)存在明显GERD症状和疝相关症状的食管裂孔疝；(4)有明显食管外症状：包括哮喘、喉痉挛、咳嗽、鼻咽喉症状和误吸等。其中年轻(40岁)或高龄(70岁)患者，惧怕手术、胃镜及食管动力检查显示食管结构和功能相对完好(无食管裂孔疝)、食管内反流监测评分相对低、过敏感食管和功能性烧心的患者则相对适于胃镜下腔内治疗(食管贲门射频治疗等)。如合并食管裂孔疝、重度食管炎则应采取腹腔镜胃底折叠术[12,16,17,34,36]。反流性食管炎患者外科治疗优于内科治疗[17]。GERD相关食管狭窄在充分的药物治疗后应进行外科干预，对于术后仍有吞咽困难者再进行球囊扩张治疗可取得良好疗效[37]。另外，对上消化道术后严重反流者，可通过腹腔镜Roux-n-Y改道术加部分折叠等方式，亦可取得了良好的疗效[15]。对于GERD合并重度酸反流和反流相关性哮喘患者，胃底折叠加高选择性迷走神经切断术，可显著提高缓解呼吸道症状的效果[38]。应该强调的是，严重或顽固的哮喘和慢性咳嗽患者应积极考虑到胃食管反流可能是其重要的诱发或加重因素，其诊断相对于典型GERD应相对放宽，并且其治疗不应止于PPI治疗，而要求更加严格的抗反流治疗(如手术治疗)，以到达最佳的疗效，提高患者生活质量[13,16]。
新的GERD手术治疗方式仍处在探索阶段，最近Ganz等[39]报道了LINX磁珠环装置治疗例GERD典型症状的5年疗效，反流暴露、症状评分及PPI用药均有显著改善，吞咽困难发生率为6%。另外，Rodríguz等[40]报道了食管下括约肌慢性电刺激装置治疗25例GERD典型症状的2年疗效，酸反流暴露、症状评分及PPI用药均亦有显著改善，无装置相关胃肠道副作用或不良反应。这些新治疗方式目前价格昂贵，其疗效及不良反应仍需进一步研究和观察。
综上
如GERD合并以下情况：(1)合并食管外症状，如哮喘、慢性咳嗽和明显的咽喉部症状等；(2)双倍剂量的PPI治疗8~12周后烧心和(或)反流等症状无明显改善；(3)长段Barrtt食管、LA-B级以上食管炎或(和)食管炎性狭窄等；(4)合并食管裂孔疝；(5)上消化道术后反流：包括食管、近端胃、远端胃或全胃手术等；(6)十二指肠淤积症；(7)明显的胆汁反流；(8)过敏感食管或功能性烧心；(9)硬皮病等自身免疫性疾病所致的食管功能障碍；(10)合并明显焦虑和(或)抑郁等心理障碍；(11)合并腹胀等其他胃肠功能性疾病；(12)口服PPI等药物维持治疗1年以上仍不能停药；(13)口服PPI等药物维持治疗半年以上食管炎未愈合，可明显增加GERD诊治的复杂程度和难度，从而导致药物使用种类、剂量以及疗程的增加，甚至使GERD从内科疾病转化为外科疾病。应给于充分的相关专科检查和评估，根据其症状特征、严重程度等，由内科至外科循序渐进多学科多方法综合诊治。参考文献（略）
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