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中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会;中华医学会放射肿瘤治疗学分会;中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.中国食管癌放射治疗指南(年版).国际肿瘤学杂志[J],,47(11):-doi:10./cma.j.cn-5-
1概述食管癌是我国的高发恶性肿瘤,发病率和病死率分居第六和第四位。放疗在食管癌综合治疗中发挥着重要作用。基于多学科团队(MDT)的规范诊疗是基础。对于可手术食管癌,新辅助放化疗后手术是标准治疗方案;对于不可手术食管癌,根治性放化疗是唯一根治性方案;术后辅助放疗对于经过选择的病例可提高局部控制率和生存率。随着放疗技术的快速发展,三维适形放疗、调强放疗及图像引导技术在食管癌治疗中得以广泛应用。肿瘤治疗药物进展也很快,但与放疗联合的最佳方案包括化疗、靶向或免疫及放射增敏剂仍需深入研究。我国食管癌在病因学、病理类型、高发部位等方面与欧美国家差异巨大,因此,欧美国家有关食管癌放疗的指南无法满足我国临床实践。《中国食管癌放射治疗指南(年版)》的制定填补了这一空白,结合一年来的临床应用建议及最新研究成果,今推出年版,希望能造福广大的食管癌患者。
2临床表现2.1症状食管癌早期症状不明显,常有食管异物感,吞咽粗硬食物时有停滞感、梗噎感,胸骨后烧灼样、针刺或牵拉摩擦样疼痛。症状时轻时重。典型症状为进行性吞咽困难,吐黏液样痰。持续性胸痛或背痛常提示肿瘤侵犯食管外组织;若癌肿侵犯喉返神经,可出现声音嘶哑、饮水呛咳;若压迫颈交感神经节,可产生Horner综合征;若侵入气管、支气管,可形成食管-气管瘘或食管-支气管瘘,造成吞咽水或食物时剧烈呛咳,并常伴呼吸系统感染,也可形成食管-纵隔瘘,引起发热等。若出现远处转移,可出现相应受侵器官的症状。
2.2体征大多数食管癌患者体检时无明显阳性体征。应特别注意颈部或锁骨上肿大淋巴结、肝包块、胸腹腔积液等远处转移体征。
3辅助检查3.1实验室检查3.1.1一般检查:包括血常规、肝肾功能、病*血清学、电解质、血糖、凝血功能、尿常规、大便常规等。
3.1.2肿瘤标志物:包括细胞角蛋白21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)等。
3.1.3表皮生长因子受体检测:表皮生长因子受体(EGFR)高表达是食管癌预后不良的独立危险因素,推荐检测组织EGFR表达。
3.1.4免疫相关标志物检测:免疫治疗在晚期食管癌二线及以上治疗、一线联合化疗或术后辅助治疗中均有应用,符合条件的患者应进行程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)及其联合阳性分数(CPS)、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)、错配修复蛋白缺失(dMMR)的检测。
3.2影像学检查3.2.1食管钡餐造影:是食管癌诊断及疗效评价的重要方法,推荐低张双对比造影。拟行放疗者应注意有无深溃疡等放疗禁忌证。
3.2.2CT:食管癌放疗前及随诊过程中需行胸部、上腹部CT检查,推荐采用增强扫描,根据病变位置及范围可适当增加扫描范围(如锁骨上区及颈部等)。
3.2.3MRI:在食管癌的诊断和疗效评价中可作为CT检查的有效补充。对淋巴结转移的诊断价值与增强CT相仿或优于CT。MRI功能成像技术如弥散加权成像等有助于疗效评价和预后判断。
3.2.4超声检查:主要用于胸腹腔积液、腹部脏器、腹部及颈部淋巴结有无转移的诊断。
3.2.5骨扫描:不作为常规推荐,为骨转移的初筛诊断方法,骨扫描阳性者应行X线、CT、MRI或PET-CT进一步检查确诊。
3.2.6PET-CT:不作为常规推荐,有条件或必要时可选用。
3.3上消化道内镜检查上消化道内镜检查是食管癌诊断中最重要的手段之一,对于食管癌的定性、定位诊断和治疗方案的选择有重要价值。内镜下活检病理检查是诊断食管癌的金标准。色素内镜和超声内镜检查可确认病变形态、范围,辅助确定临床T、N分期;内镜下金属夹标记早期病变上下缘,可精准辅助放疗定位。
3.4其他检查3.4.1心电图:筛查患者是否有心律失常及心肌梗死病史。
3.4.2肺功能:筛查患者肺容量和肺通气及弥散功能。
3.4.3运动心肺功能:当上述检查不能判断患者的心肺功能是否可耐受放疗时,推荐做运动心肺功能检查进一步判断。
3.4.4超声心动图:既往心脏病史者推荐行超声心动图,明确是否有心脏结构改变和功能状况。
4诊断4.1临床诊断患者出现前文所述症状,并符合下列之一者,临床上应高度怀疑食管癌:
①食管造影发现食管黏膜局限性增粗、局部管壁僵硬、充盈缺损或龛影等。
②胸部CT、MRI、PET-CT检查发现食管壁增厚,或PET-CT表现为FDG高摄取。
③上消化道内镜检查:早期病变可表现为黏膜局限性糜烂、粗糙呈小颗粒感、边界不清的局部黏膜充血、小结节、小溃疡及小斑块,中晚期主要表现为结节状或菜花状肿物,黏膜充血水肿、糜烂或苍白僵硬,触之易出血,可见溃疡或不同程度的狭窄。
临床诊断食管癌者需进一步经病理学检查确诊。
4.2病理诊断食管癌包括鳞状细胞癌(以下简称鳞癌)与腺癌两种主要类型及其他少见类型。
4.2.1肉眼分型
早期食管癌:隆起型、表浅型、凹陷(溃疡)型。
进展期食管癌:髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型、腔内型。
4.2.2组织学分型:采用食管癌WHO分类(版)(见附录1)。
4.2.2.1鳞癌:占我国食管癌的绝大多数。依据分化程度分为高、中、低分化。包括三个特殊亚型:
①疣状癌:尽管肿瘤分化良好,且不具有转移能力,但发生在食管的疣状癌有较高的死亡率。
②梭形细胞鳞癌(肉瘤样癌、癌肉瘤):大部分呈多形性或梭形细胞肉瘤样表现,有时显示局灶性软骨、骨或横纹肌分化。这些肉瘤样成分也都是上皮起源,它们与癌成分具有相同的克隆性来源。
③基底细胞样鳞癌:具有高度侵袭性生物学行为,恶性程度高于普通食管鳞癌。
4.2.2.2腺癌:多见于食管下1/3,偶尔起源于中上段食管的异位胃黏膜或食管固有腺体。
4.2.2.3黏液表皮样癌:起源于食管的黏膜下腺,与口腔部位的黏液表皮样癌形态特征和生物学行为相似。
4.2.2.4神经内分泌肿瘤:分类及诊断标准与胃肠胰神经内分泌肿瘤基本相同。
4.2.2.5食管其他恶性肿瘤:包括胃肠道间质瘤型间质肿瘤、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤等。
5分段和分期5.1分段依据美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)联合发布的年第八版食管及食管胃交界部癌TNM分期(见附录2),肿瘤部位按原发灶的中点界定。
5.1.1颈段食管:上接下咽,向下至胸骨切迹平面的胸廓入口,内镜检查距门齿15~20cm。
5.1.2胸上段食管:自胸廓入口至奇静脉弓下缘水平,内镜检查距门齿20~25cm。
5.1.3胸中段食管:自奇静脉弓下缘至下肺静脉水平,内镜检查距门齿25~30cm。
5.1.4胸下段食管:自下肺静脉水平至食管胃结合部(EGJ),内镜检查距门齿30~40cm。
5.1.5食管胃交界:内镜下EGJ通常被定义为第1个胃皱襞出现处,这是一个理论上的标志。组织学上,EGJ能被准确定义,即食管柱状上皮和鳞状上皮的交界处。如果肿瘤的中点位于胃近端2cm以内,不论是否侵犯食管下段或EGJ,均按食管癌进行分期;胃近端2cm以外者,皆按胃癌进行分期。
5.2分期采用AJCC/UICC年第八版分期(见附录2),包括临床分期(cTNM)、术后病理分期(pTNM)及新辅助治疗后分期(ypTNM)。
6治疗6.1治疗原则在充分评估患者及肿瘤的基础上,推荐基于MDT的综合治疗原则,以合理地应用现有的治疗手段,最大限度地提高生存率,降低不良反应,改善生命质量。
pTis-T1aN0期患者,推荐内镜下黏膜切除术(EMR)或黏膜剥离术(ESD)(Ⅰ级推荐),或联合射频消融治疗(Ⅱ级推荐),也可行食管癌切除术,而内镜切除后辅以放疗也可达到根治目的(Ⅱ级推荐,2B类证据)。pT1bN0、cT1b-2N0期非颈段患者,推荐手术切除(Ⅰ级推荐)。Ⅰ期鳞癌也可行根治性同步放化疗。
局部进展期可切除食管癌,手术仍是治疗基石。cT1b-2N+或cT3-4aN0/N+期患者,鳞癌与腺癌治疗原则不同。腺癌患者推荐新辅助放化疗(1A类证据),也可行新辅助化疗;拒绝手术或有手术禁忌者,建议行根治性同步放化疗(Ⅱ级推荐)。鳞癌患者推荐新辅助放化疗(1A类证据),颈段及拒绝手术者行根治性同步放化疗(1A类证据)。手术时机是新辅助放化疗结束后6~8周,或新辅助化疗结束后3~6周。
局部晚期患者如cT4bN0/N+,PS评分为0~1者,推荐根治性同步放化疗(Ⅰ级推荐,1A类证据),对于有食管穿孔或大出血倾向者,慎重选择放疗;不能耐受同步放化疗者,建议行单纯放疗。PS评分为2者,推荐最佳支持治疗或对症处理(Ⅰ级推荐)、单纯化疗(2B类证据)或姑息性放疗(2B类证据)。
无论是否接受过新辅助放化疗,R0切除的鳞癌患者术后辅助治疗存在争议,需定期监测;未行新辅助治疗的术后高危患者[淋巴结阳性和(或)pT3-4aN0期],可考虑辅助放疗或放化疗。对于腺癌,接受过新辅助放化疗者,术后建议观察或术后化疗;未行新辅助治疗的,淋巴结阴性者均可考虑定期监测,但高危pT2(低分化、脉管癌栓、神经侵犯、50岁中的任一项)、pT3-4a期可行以氟尿嘧啶为基础的化放疗(2B类证据);淋巴结阳性者,建议行以氟尿嘧啶为基础的术后化疗(1A类证据)或放化疗(2B类证据)。
对于R1/R2切除但未接受新辅助放化疗者推荐辅助同步放化疗(1A类证据),或序贯化放疗(适于不能耐受同步放化疗者,Ⅱ级推荐,2B类证据),或辅助化疗(Ⅲ级推荐,3类证据)。接受过新辅助放化疗的鳞癌患者推荐化疗、最佳支持治疗/对症处理,或观察(2B类证据);腺癌患者推荐再手术,或观察(2B类证据)。
小细胞癌推荐采用化疗为基础的综合治疗(2B类证据);肉瘤样癌推荐手术为主的综合治疗(2B类证据);恶性黑色素瘤首选手术切除(2B类证据);对于多原发癌,分别进行准确的分期、评估是治疗选择的前提。
对于放疗后局部复发转移者,综合评估后给予挽救性手术或再程放化疗。
6.2手术适应证①食管癌根治性切除术适用于Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者(颈段除外),局部进展期者推荐进行新辅助治疗。
②食管癌挽救性手术适用于放疗后局部复发、无远处转移、评估可切除、一般情况能耐受手术者。
6.3放疗6.3.1放疗适应证
6.3.1.1新辅助放化疗/放疗:主要适用于分期cT1b-2N+或cT3-4aN0/N+的患者,对于腺癌患者、非颈段食管鳞癌患者,新辅助放化疗均为Ⅰ级推荐。
6.3.1.2根治性放化疗/放疗
①cT1b-2N+或cT3-4aN0/N+颈段食管鳞癌,或非颈段食管癌拒绝手术者;
②cT4bN0/N+患者;
③胸段食管癌仅伴锁骨上或腹膜后淋巴结转移者;
④经过术前放化疗/放疗后评估,不能手术者;
⑤存在手术禁忌证或手术风险大的患者,如高龄、严重心肺疾患等。
6.3.1.3术后放化疗
①未接受过术前放化疗的R1、R2切除者;
②腺癌患者,未接受过术前放化疗,R0切除的N+者,或高危pT2N0、pT3-4aN0者;
③鳞癌患者,未接受过术前放化疗,R0切除的N+者,或pT3-4aN0者。
6.3.1.4姑息放疗
①晚期病变化疗后转移灶缩小或稳定,可考虑原发灶放疗;
②存在较为广泛的多站淋巴结转移,无法行根治性放疗者;
③远处转移引起临床症状者;
④晚期患者为解决食管梗阻,改善营养状况者;
⑤食管癌根治性治疗后部分未控、复发者。
6.3.2放疗禁忌证
①患者一般状况差,伴恶病质;
②心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病,不能耐受放疗;
③已有食管大出血或大出血先兆征象;
④食管瘘合并严重感染。
6.3.3放疗计划制定
6.3.3.1放疗技术选择
食管癌放疗可选择适形、调强、螺旋断层调强技术。适形放疗射线能量一般采用6~8MVX线,以4~5野为宜,前后野权重为主以减少肺受量,侧野避开脊髓;固定野调强建议采用6MVX线,一般设5~7个射野,尽量避开穿射两侧肩膀;旋转调强一般采用6MVX线,2个弧等中心共面照射,为降低肺受量特别是低剂量照射体积,可以考虑用2个非全弧,即避免横向穿射肺组织;螺旋断层调强可以在靶区层面通过设置屏蔽角度的方式,避免射线从肺两侧横向穿射。
6.3.3.2图像引导技术
食管癌放疗前影像引导包括二维和三维在线影像。建议前3~5次治疗前采集在线影像,后续每周采集1次。螺旋断层放疗由于摆位完成后进床会再次引入床沉降,对于中下段食管癌放疗,建议提高影像引导频次,每次选择不同层面进行MVCT扫描,以降低某一段解剖结构所受额外辐射剂量。
6.3.3.3定位技术规范
食管癌CT模拟定位:患者仰卧于CT扫描床固定体架上,颈段、胸上段食管癌可采用头颈肩一体化热塑面膜固定,使双臂平行置于身体两侧;胸中、下段食管癌可采用真空负压袋固定,双手抱肘置额前,双腿自然并拢,全身放松。扫描条件设为轴位扫描,层厚一般为3mm,扫描范围根据病变部位、范围设定。为了对呼吸运动进行管理,可以在进行CT扫描时配合如主动呼吸控制、四维CT、呼吸门控等技术。颈段、胸上段食管癌标记点可放于下颌层面,胸中、下段食管癌标记点可放于胸部较平坦层面,且增加盆腔部位前部十字标记线,以便治疗前摆位时纠正躯干左右偏摆。
食管癌MRI模拟定位:MRI模拟定位在保证装置、患者均为磁安全的情况下,还应尽可能避免线圈与身体接触,保证与CT定位过程体位、标记、扫描层厚的一致性。
首程放疗后的复位一般在放疗到40Gy左右时。
6.3.3.4放疗靶区定义
6.3.3.4.1新辅助放疗/根治性放疗
①根治性放疗
大体肿瘤靶体积(GTV):包括原发肿瘤(GTVp)及转移淋巴结(GTVn)。GTVp为可见的食管病灶,应综合影像学[食管造影、增强CT、MRI和(或)PET-CT]和内镜[电子上消化道内镜和(或)腔内超声]结果确定。GTVn为可见的转移淋巴结,指CT和(或)MRI显示的短径≥10mm(食管旁、气管食管沟≥5mm)的淋巴结,或PET-CT显示SUV高(炎性淋巴结除外),或者虽低于上述标准,但淋巴结有明显坏死、环形强化、强化程度与原发灶相仿、偏心钙化者,也作为GTVn(2B类证据)。
临床靶体积(CTV):根据NCCN指南,根治性放疗推荐选择性淋巴结照射;对于靶区范围过大,或患者PS评分较差、病期较晚、心肺功能不能耐受者,可考虑行累及野照射。累及野照射时,CTV定义为GTVp前后、左右方向均外放5~6mm,上下方向各外放30mm,GTVn各方向均外放5~6mm(外放后将解剖屏障包括在内时需做调整)。选择性淋巴结照射时,除食管原发病灶和转移淋巴结区外,尚需包括淋巴结转移率较高的相应淋巴引流区域,以下可供参考(淋巴结引流区分组可参照日本JES11th标准):
颈段:双侧、双侧、双侧、、rec
胸上段:双侧、双侧、、、部分组
胸中段:双侧、双侧、、、、、部分、腹部1、2、3、7组
胸下段:、、、腹部1、2、3、7组
上段跨中段:双侧、双侧、、、、组
中段跨上段:、、、、部分组
中段跨下段:部分、部分、、、、腹部1、2、3、7组
下段跨中段:、、、腹部1、2、3、7组
计划靶区(PTV):在CTV各方向外放5mm,纵向外放可至8mm(实际外放可根据各中心质控数据自行决定)。
一般选择性淋巴结照射首程给予预防剂量之后需重复定位。若无新发病灶,则后续仅做累及野照射,至根治量。同期加量照射(SIB)技术亦有研究及临床应用,值得