选自：中华实用儿科临床杂志,,33(10)
迁延性细菌性支气管炎(protractedbacterialbronchitis，PBB)是引起儿童慢性湿性咳嗽的常见原因之一[1,2,3,4,5]，已被纳入澳大利亚及新西兰胸科协会、美国胸科协会(ATS)、英国胸科协会(BTS)、欧洲呼吸协会(ERS)及中华医学会儿科学分会呼吸学组等制定的儿童咳嗽诊治指南中[6,7,8,9,10]。目前国内儿科医师对PBB的认识尚不足，临床常误诊为喘息性支气管炎、支气管哮喘(哮喘)而给予较高剂量的糖皮质激素吸入治疗[2,5,11]。现对PBB的定义和发病机制进行阐述，以提高广大儿科医师对该病的认识。
1 定义1.1 基于微生物学的PBB定义
(1)湿性(有痰)咳嗽持续4周；(2)支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)细菌培养阳性，且定量培养≥cfu/L；(3)2周合理口服抗生素(首选阿莫西林－克拉维酸钾)治疗咳嗽可缓解；(4)除外其他原因引起的慢性咳嗽[2,6]。
1.2 基于临床诊断的PBB定义
在临床实际工作中不可能对每个慢性湿性咳嗽的患儿进行支气管镜检查，为避免延误诊断及治疗，Chang等[6]提出了更为实用的基于临床的PBB诊断标准，包括(1)慢性孤立性湿性咳嗽4周；(2)缺乏提示其他慢性湿性咳嗽病因的特异性症状、体征；(3)2周合理口服抗生素(首选阿莫西林－克拉维酸钾)治疗咳嗽可缓解。其中，特异性慢性咳嗽症状、体征包括胸痛、可疑异物吸入史、呼吸困难、咯血、生长发育迟缓、喂养困难、心脏或神经系统发育异常、反复鼻窦－肺部感染、免疫缺陷、结核接触史；呼吸窘迫症状、杵状指、胸廓畸形、肺部听诊爆裂音、胸部影像学改变(除外肺门周围改变)及肺功能异常[12,13]。
1.3 《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(年)修订》提出的PBB诊断线索
(1)孤立性湿性咳嗽4周；(2)BALF细菌培养阳性或中性粒细胞升高；(3)抗生素治疗2周以上咳嗽可明显好转；(4)胸部高分辨率CT可见支气管壁增厚和疑似支气管扩张，但很少有肺过度充气，有别于哮喘和细支气管炎；(5)排除其他原因引起的慢性咳嗽[10]。
1.4 难治性PBB
满足1.1或1.2中PBB前2条标准，但需4周抗感染治疗咳嗽才可缓解[13]。
1.5 反复发作性PBB
PBB反复发作，3次/年[13]。需要注意的是，对于难治性或反复发作性PBB，需进一步检查[如免疫球蛋白、高分辨率CT、支气管镜、汗液氯离子测定、囊性纤维化(CF)基因检测等]，了解有无免疫功能缺陷、支气管扩张、呼吸道结构异常、囊性纤维化等疾病[14]。
2 发病机制研究发现，PBB的发生与呼吸道生物被膜(biofilm)形成、呼吸道黏液－纤毛清除功能障碍(原发性纤毛运动障碍、下呼吸道病*感染所致的纤毛运动功能减退、神经肌肉疾病、呼吸道软化)及中性粒细胞性呼吸道炎性反应、免疫功能紊乱、抗生素使用不当等因素密切相关[14,15,16,17,18,19]，目前认为以下具体机制共同参与PBB发病。
2.1 生物被膜的形成
PBB是指由细菌引起的支气管内膜持续感染，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌是BALF中常见检出的细菌[17,20,21,22,23]。其中不定型流感嗜血杆菌是最重要的病原菌(47%～81%)[2,5,19,20,21,24]，且下呼吸道不定型流感嗜血杆菌感染是PBB进展为支气管扩张的独立危险因素[25]。研究认为，PBB的发生与细菌在呼吸道形成生物被膜有关[13,15,26]。体外研究表明，不定型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌均可产生生物被膜[27,28,29]。已证实不定型流感嗜血杆菌产生的生物被膜存在于慢性中耳炎、CF和慢性阻塞性肺疾病中[27,30,31]，Marsh等[32]在非CF引起支气管扩张患儿的BALF中找到生物被膜，同时BALF培养有不定型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌生长，而非铜绿假单胞菌感染[32]。
生物被膜是指微生物(如细菌)被包裹在其自身分泌的多聚物中形成的一种特殊细胞群体结构。生物被膜一旦形成，被膜内的细菌在生理、代谢、对底物的降解或利用和对环境的抵抗能力等方面均具有独特的性质[33]，对抗生素及机体免疫防御机制均有天然的抵抗能力，用抗生素难以彻底清除，只能杀死生物被膜表面或血中导致感染发作的游离细菌，在机体抵抗力下降时，生物被膜中存活的细菌又可释放出来，持续的细菌感染使呼吸道表面的纤毛结构和功能受损、黏液清除功能障碍，为细菌提供了有利生存环境，由此形成恶性循环，使病程迁延不愈。这也可以解释为何PBB的抗生素治疗需要2周甚至更长时间的原因。Donnelly等[34]报道，2周的阿莫西林－克拉维酸钾能使51%的PBB患儿咳嗽症状缓解，而13%的患儿需4周甚至更长时间的抗生素治疗。
2.2 呼吸道畸形及呼吸道的黏液－纤毛清除功能障碍
文献报道24%～74%的PBB患儿合并呼吸道软化[2,15,17,22,35]，包括喉软化、气管软化、支气管软化等，提示呼吸道软化可能是PBB发生的一个重要因素。首先，气管、支气管软化削弱了黏膜的清除率；其次，软化的气管、支气管段内陷，造成通气不畅，阻碍呼吸道分泌物的排出，呼吸道清除功能的下降及呼吸道分泌物增加容易导致下呼吸道迁延或持续感染[36]。另外，呼吸道软化时因软骨部/膜部比例下降，管腔正常的马蹄形被破坏或发育不完善，通气不畅而形成气流涡流，有呼吸道分泌物时产生痰喘鸣。Wang等[5]和Zgherea等[35]研究发现PBB患儿中分别有18%、20%存在喉软化。既往研究认为，喉软化与吞咽功能障碍及胃食管反流均有关[37,38]，可导致食物和胃内容物的微量吸入，由此推测反复的微量吸入会导致喉软化患儿发生PBB。Wang等[5]报道，与不伴呼吸道软化的PBB患儿相比，PBB伴呼吸道软化患儿的年龄较小，但咳嗽的严重程度及病程比较差异无明显统计学意义，提示PBB伴呼吸道软化并不加重病情。同样，Masters等[39]研究认为，下呼吸道感染的病情严重程度及病程和呼吸道软化部位及软化程度之间并无剂量效应关系。尽管呼吸道软化在PBB患儿中较常见，但其在PBB发病机制中的作用仍不十分清楚。
原发性纤毛运动障碍、下呼吸道病*感染所致的纤毛运动功能减退、神经肌肉疾病及呼吸道软化等情况下患儿咳嗽的效率减弱、黏膜纤毛的清除功能下降，从而导致细菌在下呼吸道的定植机会增加，持续性呼吸道细菌定植及中性粒细胞炎性反应可演变为慢性呼吸道黏液高分泌及呼吸道炎性反应，从而引起慢性咳嗽[14]。在某些情况下，由于反复或持续性细菌感染引起的累积性呼吸道损害可导致支气管扩张[40]。
2.3 免疫、炎性反应及相关的信号通路
2.3.1 细胞免疫功能紊乱
有研究表明PBB患儿不存在免疫功能缺陷[5,41,42,43]。Wurzel等[20]报道PBB患儿血清IgA、IgM、IgG和IgE水平正常，对蛋白(破伤风疫苗)和结合蛋白多糖(H.influenzaetypeB疫苗)疫苗接种有良好反应；但存在细胞免疫紊乱，PBB患儿CD16+和CD56+[自然杀伤(NK)细胞]细胞升高与BALF中病*检出有关，NK细胞在抗病*的先天性免疫中起重要作用，但PBB患儿NK细胞升高的原因尚不清楚，需进一步研究。Wang等[5]研究发现PBB患儿外周血淋巴细胞亚群在PBB与非PBB2组间有明显差异，而血清免疫球蛋白水平(IgA、IgM、IgG)无明显差异；PBB组外周血CD3＋和CD3＋CD4＋比例降低，而CD19+，CD16+CD56+和CD23+比例升高，CD56+CD16+升高说明PBB患儿存在细胞免疫紊乱，特别是CD3＋和CD3＋CD4＋比例降低影响机体的清除病原能力，可导致下呼吸道持续感染、病程延长，这可能与PBB的发生有关，但T淋巴细胞亚群紊乱与咳嗽严重程度及持续时间无明显相关性，提示T淋巴细胞亚群的变化与疾病的严重程度之间无相关性。
2.3.2 固有免疫激活
有研究表明，与其他原因引起的慢性咳嗽患儿及正常对照组相比，PBB患儿BALF中特有标志物，如Toll样受体(Toll－likereceptor，TLR)2、TLR4的mRNA表达明显增多[43]。人防御素－2和甘露糖结合凝集素水平明显上调，提示其存在固有免疫的激活，且人防御素－2水平与PBB患儿呼吸道中性粒细胞炎性反应水平及甘露糖结合凝集素水平显著相关[41]。人防御素－2是肺炎链球菌、卡他莫拉菌和不定型流感嗜血杆菌引起中耳炎后机体产生的重要抗菌因子，而上述细菌也是引起PBB的重要致病菌，由此推测人防御素－2是PPB的先天性固有免疫中至关重要的成分。另外，BALF中人防御素－2、甘露糖结合凝集素、肺表面活性蛋白A(SP－A)及脂多糖刺激产生的细胞因子水平升高，这说明PBB患儿并不存在先天性固有免疫缺陷。
2.3.3 肺泡巨噬细胞胞葬作用下降
肺泡巨噬细胞在肺局部免疫及病原体监视清除中起重要作用，其作用包括吞噬作用(phagocytosis)和胞葬作用。研究发现，在PBB患儿中，存在与支气管扩张患儿类似的吞噬细胞胞葬作用下降现象，即肺泡巨噬细胞吞噬凋亡细胞(主要是中性粒细胞)及未分型流感嗜血杆菌的能力下降。未被及时清除的凋亡细胞在促炎介质作用下可发生二次破坏，使炎性反应、组织损伤迁延持续，推测胞葬作用下降亦可能参与PBB的病理过程[44,45,46]。Hodge等[46]研究发现支气管扩张(55例)及PBB(13例)患儿与正常对照组(13例)相比，肺泡巨噬细胞吞噬凋亡的支气管细胞及未分型流感嗜血杆菌的能力均下降，其中PBB患儿肺泡巨噬细胞的吞噬能力介于正常对照儿童及支气管扩张患儿之间。有研究表明，IL－1β的抗菌作用实现需要肺泡巨噬细胞胞葬作用的辅助，这也可能是PBB及慢性化脓性肺疾病(chronicsuppurativelungdisease，CSLD)患儿中性粒细胞显著增高，但达不到病原体清除的因素之一。
2.3.4 中性粒细胞性呼吸道炎性反应
研究发现，PBB呼吸道炎性反应以中性粒细胞浸润为主，BALF细胞分类显示中性粒细胞比例明显升高[16,23,35,43]。Baines等[47]研究证实，PBB的中性粒细胞炎性反应由IL－1β信号通路介导，PBB患儿中IL－1β和防御素基因和蛋白的表达水平明显升高，中性粒细胞趋化因子的表达受体(CXCR)2也明显升高，PBB经治疗缓解后IL－1β和防御素1～3水平降低。IL－1β蛋白水平与BALF中性粒细胞水平和咳嗽症状的持续时间和严重程度明显相关。在反复发作的PBB患儿中，IL－1β的信号分子pellino－1和IL－1受体关联激酶2(IRAK2)基因表达明显上调。另外，相关炎性因子，如IL－8、基质金属蛋白酶－9(matrixmetalloproteinase－9，MMP－9)的水平也明显升高，PBB患儿BALF中IL－8和MMP－9的水平分别是正常对照组和PBB治疗后缓解组的5.4倍及19.1倍，且IL－8与MMP－9的水平明显相关[43]。IL－8是中性粒细胞因子，是炎性反应性疾病的重要介质，对中性粒细胞有强烈的趋化和激活作用，可促使中性粒细胞在肺内聚集。中性粒细胞的趋化和激活导致MMP－9的分泌及释放增加，MMP－9在呼吸道重塑及细胞外基质的代谢中起重要作用[47]。
2.4 抗生素使用不当
PBB常见的症状包括湿性咳嗽，可伴喘息、喉鸣，肺部可闻及痰鸣音和/或喘鸣音，在临床工作中，PBB易被误诊为喘息性支气管炎，甚至肺炎[2,5]。PBB需要至少2周的抗生素治疗才能使咳嗽缓解，这也是PBB诊断的基本条件之一。当使用抗生素治疗5d时，PBB患儿咳嗽症状仅略有缓解或在2～3d反复，这与抗生素(5d疗程)治疗非重症社区获得性肺炎患儿能取得较好疗效不同[48]。一项前瞻性研究比较了PBB、哮喘急性发作及急性呼吸道感染患儿间"加拿大急性呼吸道感染量表"(Canadianacuterespiratoryinfectionscale，CARIFS)的评分，结果发现病程第1天3组间CARIFS评分比较差异无统计学意义，而第7、10、14天PBB患儿的CARIFS评分较其他2组均明显升高[49]。Wang等[5]研究发现，在诊断PBB患儿中有37例(74%)曾在门诊使用阿莫西林或头孢克洛治疗，但平均疗程仅为5.0d及6.2d，因此抗生素疗程不足也是造成PBB的发病机制之一。PBB未经抗生素治疗则有发展为CSLD，甚至支气管扩张的风险[14]。
3 小结PBB是由细菌引起的支气管内膜持续感染，呼吸道生物被膜形成、呼吸道黏液－纤毛清除功能障碍及中性粒细胞呼吸道炎性反应在PBB的发病机制中起重要作用。但仍有一些问题亟待解决，如PBB的个体易感因素包括呼吸道软化在PBB发病中的作用、病*是否参与PBB的病理过程及其机制、PBB进展为支气管扩张的潜在病理机制等，解决这些问题将进一步丰富PBB的定义及发病机制，有助于临床医师更好地认识并管理这一疾病。
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